In tempo di Covid-19 le sorprese, come prevedibile, non mancano e non ci devono più stupire. Tutto sommato c’è ancora tanto da scoprire sia dal punto di vista biologico-clinico-patologico che per la piena e definitiva condivisione di queste ricerche da parte della comunità scientifica internazionale.

Il problema è senza ombra di dubbio complesso, per tanti motivi e non solamente per quelli di natura squisitamente medico-scientifica, ed è presumibile che richiederà ancora del tempo prima di una definitiva soluzione.

Nell’articolo sul Civico 20 News del 21 maggio 2020, relativo al coinvolgimento del Coronavirus (SARS-CoV-2) sull’apparato cardio-vascolare, il prof. A. Ponzetto, evidenziava il fatto che il Coronavirus fosse un agente infettivo multiorgano e che le terapie attualmente disponibili restavano ancora, per semplificazione, nell’ambito “sperimentale–palliativo”, in attesa di un farmaco e/o di un vaccino specifico efficace e definitivamente risolutore.  

Il “vaccino”: parola magica e taumaturgica che attualmente evoca, nell’immaginario collettivo, la speranza per uscire dall’incubo Covid-19 e per rientrare nella vita normale.

In merito a questo auspicabile evento, ci giunge un’ulteriore interessante “relazione” del prof. A. Ponzetto.

Nel ringraziare l’Autore per la sua autorevole collaborazione, auguro buona lettura.

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La ricerca di un vaccino efficace contro il coronavirus SARS-CoV-2

Ne esistono già contro alcuni coronavirus animali

Nel 2002-2003 in Cina ci fu un’epidemia causata da un coronavirus, la SARS, ma ad oggi non si è riusciti ad ottenere un vaccino. Ci si domanda: ma allora è difficile riuscire a costruire il vaccino? Alcuni vaccini contro altri coronavirus esistono e sono efficaci. I coronavirus sono moltissimi, diffusi in tutto il mondo animale e possono causare malattie molto differenti. Non solo la malattia è diversa in specie animali diverse, ma anche nella stessa specie si manifesta in modi del tutto variabili da individuo a individuo.

Nel 1931 fu identificato negli Stati Uniti il primo coronavirus in un allevamento di polli: una severa tracheite ne causava la moria e di conseguenza gravi perdite di reddito. Per questa motivazione la malattia fu oggetto di studi approfonditi.

Oggi esiste un vaccino efficace contro questo coronavirus dei polli (1). Anche i cani sono gli ospiti naturali di due differenti ceppi di coronavirus: uno causa diarrea profusa e perdita dell’appetito.

La malattia in pochi giorni guarisce “da sé” e solo i cuccioli defedati e che non sono reidratati ne muoiono. Un vaccino contro questo coronavirus esiste ed è protettivo (non è disponibile in Italia). Una malattia spesso mortale per i gatti è causata dal coronavirus della peritonite felina (Feline Infectious Peritonitis Virus, FIPV).

Proprio per la sua gravità si è tentato di produrre un vaccino capace di stimolare una risposta di anticorpi (immunoglobuline IgG) contro la proteina delle spicole (S), come si fa con grande successo per molti agenti infettivi, per esempio contro il virus dell’epatite B.

I gatti, con questi primi tentativi producevano gli anticorpi, ma al contrario di quel che ci si aspettava soffrivano di un’esacerbazione della malattia e morivano più precocemente quando il FIPV li aggrediva. Lo stesso problema era stato visto anche con i primi tentativi – negli anni 60’- di vaccinazione contro il virus respiratorio sinciziale (VSV) nei bambini in età pediatrica.

I bambini che rispondevano al vaccino con alto tasso di anticorpi, se infettati, sviluppavano una malattia respiratoria molto più grave (2).  Da allora tutti sono molto attenti a come ogni diverso virus ed ogni organismo risponde ad uno specifico metodo di vaccinazione. Nessun vaccino può essere commercializzato senza aver dimostrato per prima cosa la sua innocuità sia in animali, sia in volontari sani. Solo dopo queste dimostrazioni si procede a studiare l’efficacia, la dose, le modalità di somministrazione e come produrre miliardi di dosi.

È chiaro che ci vuole tempo per arrivare a dimostrare ognuno di questi passi in sicurezza. Per proteggere i gatti dalla malattia da FIPV finalmente si è identificato un modo per generare la protezione contro l’infezione senza pericolo: si induce la risposta contro l’involucro interno (nucleo capside) del virus e non contro l’antigene di superficie (spike o proteina S) (3).

Un recente studio di Grifoni et al. ha dimostrato che i pazienti che hanno superato l’infezione COVID-19 sviluppavano la risposta contro il nucleo capside del nuovo SARS-Cov-2 (4) nel 100% dei casi. Ma non basta: anche il 40-60% dei pazienti non esposti al nuovo coronavirus erano capaci di riconoscere in vitro gli antigeni del SARS-CoV-2. È chiaro che il sistema immunitario può riconoscere nuovi antigeni “simili” a quelli dei vecchi ceppi di coronavirus che causano ogni anno il raffreddore (4).  

Questo dato può spiegare in parte l’assenza di sintomi in tante persone infettate dal nuovo virus, dove non si manifesta febbre, tosse, diarrea e dove l’80% dei pazienti con sintomi supera la malattia con una forma lieve.

Il solo metodo per sapere se abbiamo avuto un contatto con il virus è il test per le Ig: per prime compaiono le IgM, entro 1-5 giorni dai sintomi e restano in circolo per uno-due mesi nella quasi totalità dei pazienti. Dopo pochi giorni si trovano in circolo anche le IgG, che raggiungono elevate concentrazioni entro 15 giorni. Se le IgG sono “bloccanti” possono essere utilizzate come terapia contro la malattia COVID-19: il plasma delle persone che hanno superato l’infezione può contribuire a far guarire dalla malattia altri pazienti. Questa procedura ebbe già inizio circa 100 anni fa, anche per altre malattie, con un certo successo.

La notizia importante è che il plasma e le IgG in esso contenute, non causano aggravamento dei sintomi! Perciò si può procedere allo sviluppo di vaccini “tradizionali” contro la proteina S (ed altre proteine di superficie) senza paura di aggravare la malattia.

Resta un problema: l’organismo saprà sviluppare la risposta immunitaria? Si sa che i bambini ed i giovani hanno questa capacità, che però vien meno con il passare degli anni: Il sesso femminile, di norma, ha un sistema immunitario più aggressivo e pertanto reagiranno con maggior efficacia con la risposta e in modo più prolungato. 

Gli adulti, dopo la mezza età, e ancor più gli anziani, spesso non riescono a generare una risposta immunitaria efficiente. Infatti la percentuale di persone con 60 anni e più, vaccinate contro i virus influenzali, solo nel 30-50% dei casi produce anticorpi IgG a livello protettivo.

Aumentare la risposta è l’imperativo, con “adiuvanti” da aggiungere al vaccino: uno di questi è il BCG usato come vaccino contro la tubercolosi. Anche nel caso dell’attuale pandemia si sta studiando se il BCG potrebbe ridurre la malattia COVID-19.

Quando sarà disponibile un vaccino? Ad aprile 2020 erano allo studio 120 candidati (5), all’11 maggio erano già 159 (6), ma solo 5 hanno superato la fase I in volontari con meno di 60 anni. Altri sei stanno completando questa fase di sperimentazione.

Un fattore importante nello sviluppo dei vaccini è l’altissimo numero di fallimenti (85-90%) nella fase III, cioè quando si sperimenta su un numero sufficientemente amplio di volontari, dopo che, per questo percorso, possono già essere stati investiti circa un miliardo di dollari.

Ecco perché per sviluppare un vaccino contro SARS-CoV-2 le aziende farmaceutiche hanno necessità di un fortissimo aiuto finanziario dagli Stati e dalle comunità. Questo vale in particolare per le molte piccole aziende di biotecnologie, che hanno sviluppato tecniche nuove, spesso mai provate, per ottenere vaccini contro il cancro o contro altre rare malattie virali (per esempio Ebola).

Molti dei “candidati vaccini” contro SARS-CoV-2 sono ideati da aziende di biotecnologie, che certo non si possono permettere le enormi spese della fase III e pertanto o si alleano con le grandi case farmaceutiche o sono sostenute dai fondi pubblici. Ad esempio: Moderna (in USA) ha ricevuto mezzo miliardo di dollari da BARDA (Governo USA) e conduce le sperimentazioni con il supporto del National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), guidato dal dr. Fauci, il consigliere della Casa Bianca per questa pandemia (NIAID riceve dal Governo USA fondi per miliardi di $ all’anno).

In Italia tre piccole aziende propongono un progetto: la ReiThera, sita nel Tecnopolo di Castel Romano, ha come partners Leukocare di Monaco di Baviera e Univercells (Bruxelles), quest’ultima sostenuta dalla fondazione Bill e Melinda Gates inizierà in estate la fase I.

La Takis Biotech, anch’essa a Castel Romano, che ha lanciato una iniziativa di crowdfunding per due milioni di euro, si è alleata con Linea Rx di proprietà di una grande azienda americana. Infine la Advent (Pomezia) che produrrà il vaccino messo a punto dall’Università di Oxford.

Il vero problema per tutti sarà quello di raggiungere il 70% di efficacia: se non si raggiungesse questo livello, che appare utopistico per gli anziani, la pandemia potrebbe continuare e diffondersi.

Di certo è indispensabile continuare a prepararsi a migliorare l’accesso alle informazioni, a ripensare come coinvolgere i medici di base, a sviluppare non solo vaccini e terapie nuove, ma soprattutto individuare come sterilizzare i luoghi pubblici, gli uffici, i negozi, i treni, i veicoli del trasporto di massa.

 

Bibliografia

1 - Cavanagh D. Severe acute respiratory syndrome vaccine development: experiences of vaccination against avian infectious bronchitis coronavirus. Avian Pathology. 2003;32 (6): 567–82. doi:10.1080/03079450310001621198

2 - Heilman CA. Respiratory syncytial and parainfluenza viruses. J. Infect. Dis. 1990; 161: 402-406.

3 - Wasmoen TL, Kadakia NP, Unfer RC, Fickbohm BL, Cook CP, Chu HJ, Acree WM. Protection of cats from infectious peritonitis by vaccination with a recombinant raccoon poxvirus expressing the nucleocapsid gene of feline infectious peritonitis virus. Adv Exp Med Biol. 1995;380:221-228.

4 - Grifoni A, Weiskopf  D, Ramirez SI, Mateus J, Dan JM, Moderbacher , et al.  T cell  responses to SARS-CoV-2 coronavirus in humans with COVID-19 disease and unexposed individuals,  Cell (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.015.

5 - Than Le T, Andreadakis Z, Kumar A, Gómez Román R, Tollefsen S, Saville M, Mayhew S (9 April 2020). "The COVID-19 vaccine development landscape". Nature Reviews Drug Discovery. doi:10.1038/d41573-020-00073-5. ISSN 1474-1776.

6 - London School of Hygiene https://vac-lshtm.shinyapps.io/ncov_vaccine_landscape/

Antonio Ponzetto - Professore di Gastroenterologia,

Dipartimento di Scienze Mediche - Università di Torino